治疗ALS为何是医学界一大难题？

肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic Lateral Sclerosis，简称ALS），俗称“渐冻症”，是成年人中最常见的运动神经元疾病。这是一种致命的神经退行性疾病，其特征是大脑和脊髓中的上、下运动神经元进行性退化，导致患者肌肉逐渐无力、萎缩，最终因呼吸衰竭而死亡。从症状出现到死亡，患者的中位生存期仅为36个月左右。尽管医学界在过去三十年间投入了巨大的精力，开展了超过50项临床试验，但截至目前，全球获批的药物仅有寥寥数种：利鲁唑（Riluzole）、托夫生（Tofersen）以及在部分国家上市的依达拉奉（Edaravone）。更令人深思的是，近年来一些在二期临床试验中表现亮眼的新药或联合疗法，在三期试验中却屡屡折戟，甚至已有药物因三期失败而退市。

面对如此严峻的现实，一个核心问题浮出水面：为何治疗和管理ALS如此困难？为何这一领域成为医学界难以攻克的堡垒？究其根本，并非科学家不够努力，而是ALS这种疾病本身的极端复杂性与高度异质性，构成了前所未有的挑战。

一、是“一种病”还是“一类综合征”？

长期以来，医学界曾试图将ALS视为单一疾病进行攻关，但越来越多的证据表明，这种认知可能存在偏差。目前的共识倾向于认为，ALS并非“单一”疾病，而是一个“综合征”。这意味着，被诊断为ALS的患者群体内部存在着巨大的差异。

这种异质性首先体现在临床表型上。虽然传统上根据发病部位将ALS分为延髓起病型和肢体起病型，但实际上，根据上下运动神经元受损的侧重不同，还存在连枷臂综合征、连枷腿综合征、以上运动神经元损害为主型以及纯下运动神经元损害的进行性肌萎缩等多种亚型。更复杂的是，病情在体内的扩散模式毫无规律可循。有的患者病情从上向下蔓延，有的则反之；有的呈连续性扩散，有的则会“跳跃式”地跳过某些区域。这种不可预测的扩散路径，使得针对特定病理环节的单一药物难以对所有患者产生普适疗效。

此外，病程的长短也千差万别。虽然中位生存期为三年，但临床上既有发病数月即离世的急进型病例，也有存活数十年的慢进展型个案。约15%至40%的患者伴有认知功能损害，其中部分会发展为额颞叶痴呆（FTLD），而这又与特定的基因突变（如C9orf72）密切相关。这种临床表现、病程进展及伴随症状的巨大差异，直接导致了在临床试验中，若将所有患者混为一谈，药物的真实疗效极易被稀释，从而造成“二期有效、三期失败”的尴尬局面。

二、遗传与代谢：错综复杂的致病网络

ALS的复杂性还深植于其病因机制之中。遗传因素在其中扮演了关键角色。目前已发现30多个与ALS相关的基因，不同的基因突变不仅决定了发病部位，还深刻影响着病程长短。例如，携带C9orf72基因异常扩增的患者更易出现延髓起病，而SOD1突变常与下肢起病相关；同样是SOD1突变，A5V突变可能导致患者在数月内死亡，而G42D突变者却可存活数十年。然而，遗传性病例仅占所有ALS患者的15%左右，绝大多数散发性病例的病因仍是未解之谜，被认为是遗传易感性、环境毒素、病毒感染、年龄老化及表观遗传修饰等多重因素交织的结果。

图：遗传、环境及衰老等多因素叠加导致ALS（Mol Neurodegener. 2025 Oct 23;20-1:111）

除了遗传等上述多因素，病理生理机制同样盘根错节。RNA/DNA代谢异常、线粒体功能障碍、小胶质细胞激活、轴突运输障碍等多种机制共同参与了对运动神经元的杀伤。近年来，研究热点更扩展到了脂质代谢紊乱和高代谢状态。研究发现，血脂异常和体内高代谢水平与病情快速进展及生存期缩短密切相关，有毒脂质如神经酰胺对运动神经元具有直接毒性。这些发现提示我们，单一的神经保护策略可能不足以阻断如此复杂的级联反应。

破局之基因药物：从“大水漫灌”到“精准滴灌”

面对如此复杂的对手，试图用一种“万能化药”治愈所有ALS患者的想法大概率不可行。过去临床试验的频频受挫，很大程度上是因为受试人群过于混杂，掩盖了药物对特定亚群的疗效。

未来的希望之一在于“精准医疗”与“分层治疗”。托夫生（Tofersen）针对SOD1突变型ALS的成功获批，正是这一理念的里程碑式验证。它证明了基于遗传分类的治疗策略是可行且高效的。然而，要惠及那90%没有明确靶点突变的广大患者，我们需要更精细的分类工具。

目前，学界正尝试通过多种维度对患者进行分层。一是依据疾病进展斜率，将患者分为快进展、慢进展和中间型，以便筛选出对特定药物更敏感的群体；二是利用转录组学技术，寻找脑脊液中的RNA生物标志物，以识别特定的分子通路异常，从而实现早期诊断和个性化用药；三是结合临床数据（如发病年龄、诊断延迟、肺活量等）与生物标志物（如神经丝轻链蛋白Nfl），建立预测模型（如TRICALS模型），将患者划分为不同预后组，从而在临床试验中招募更同质化的受试者。

此外，借鉴帕金森病的研究经验，探索影响发病年龄的遗传风险位点，以及深入研究长非编码RNA（lncRNA）在脂质代谢中的调控作用，也为揭示ALS的发病机制提供了新视角。

四、破局之细胞疗法：从“延缓”走向“重建”

在探索精准医疗的同时，科学家们也在尝试从根本上改变治疗策略，即从单纯依靠药物延缓病情，转向利用细胞疗法（如ESC、MSC、NSC和iPSC）支持神经元的存活或再生

。其中，诱导多能干细胞（iPSC）疗法备受瞩目。

图：促进神经修复和再生的多种细胞疗法策略示意图（Stem Cell Res Ther. 2025 Nov 23;16-1:689）

iPSC疗法的核心逻辑在于“替代”与“修复”。通过移植在体外分化好的神经前体细胞，该疗法旨在直接替代已经死亡的运动神经元，并利用这些细胞分泌的神经营养因子（如GDNF）来改善局部的微环境。理论上，这种策略具备了重建神经连接、恢复部分功能的潜力，这是传统小分子药物所无法企及的。同时，异体通用型的设计使其摆脱了胚胎干细胞面临的伦理限制，并可实现标准化量产，从而大幅提升治疗的可及性。

当然，这一领域仍处于黎明前的探索阶段。目前，针对ALS的iPSC疗法尚未获批上市，全球范围内均处于早期验证阶段。不过，令人振奋的是，中国原研的异体通用型iPSC疗法XS228已在中美两地获批进入I/II期注册临床。初步数据显示其安全性良好，目前正在进行延缓疾病进展有效性的评估。这标志着在攻克ALS的征途上，iPSC疗法或将成为一股不可忽视的新生力量。

结语

治疗ALS之所以成为医学界的“珠穆朗玛峰”，根源在于其本质上是一组高度异质、机制复杂、演变莫测的综合征，而非单一疾病。过去的失败并非徒劳，它们深刻地教育了我们，指引人们在迷雾中找到突破口。虽然前路依然漫长，但随着对ALS异质性认识的加深，个性化治疗方案的逐步成熟，以及以iPSC为代表的细胞疗法带来的“重建”希望，我们有理由相信，未来终将为不同类型的“渐冻人”找到专属的解冻之钥，让这一绝症不再无药可医。

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